Dr Jean-Pierre CORDRAY      Service d'Immunologie Clinique      Hôpital Necker-Enfants Malades      75015 Paris, France	LE REGIME ANANAS... A L'HEURE DE  LA GENETIQUE MOLECULAIRE
Dr Jean-Pierre CORDRAY      Service d'Immunologie Clinique      Hôpital Necker-Enfants Malades      75015 Paris, France	REGULATION NEURO-HORMONALE ET GENETIQUE DU POIDS. ANALYSE CRITIQUE ET UTILITE PRATIQUE EN THERAPEUTIQUE
Dr Eric J. ROBERT      Endocrinologue - Diabétologue	LE PASSAGE A L'INSULINE

LE REGIME ANANAS ...
A L'HEURE DE LA GENETIQUE MOLECULAIRE
Dr Jean-Pierre CORDRAY - Endocrinologue

Un célèbre ouvrage de pathologie médicale, dans son édition de 1973, consacrait une demi-page sur 916 à l'obésité et une page au diabète non insulinodépendant. Dans certaines facultés, entre 1975 et 1980, la durée de l'enseignement réservé à l'obésité et à son traitement au cours du second cycle des études médicales était d'environ une heure. Au même moment, un nombre croissant d'études épidémiologiques révélaient l'importance de la mortalité globale, en particulier cardio-vasculaire, chez les obèses et les diabétiques. C'était aussi l'âge d'or des régimes farfelus.
L'enseignement post-universitaire actuellement dispensé aux médecins généralistes accorde peu de place au problème de l'obésité. Il s'agit d'un sujet peu attrayant dont l'approche thérapeutique peut sembler désespérante et sans innovation notable. Pourtant, des progrès significatifs commencent à être portés à la connaissance de la communauté médicale.

La constitution de l'obésité a longtemps été considérée comme la conséquence d'un excès de l'apport calorique. Cette explication globalement exacte puisque cette maladie s'observe essentiellement dans les pays à haut niveau de vie, ne permettait pas d'élucider les raisons pour lesquelles certains sujets, dans les mêmes conditions d'alimentation, ne grossissaient pas. Les avancées déterminantes en biologie moléculaire et ses applications à des modèles animaux et humains d'obésité permettent aujourd'hui de soulever le voile du mystère.

De nombreux médias se sont récemment fait l'écho de la découverte d'un gène dont le produit, la leptine, limite la prise alimentaire par une action directe sur les centres hypothalamiques régulant l'appétit. Une délétion sur ce gène provoque une obésité par hyperphagie transmissible à la descendance. Les recherches initiales concernaient la souris ob/ob, homozygote, chez laquelle l'obésité pourrait être une affection unigénique. Chez l'homme, le gène codant pour la leptine a également été isolé, séquencé et cloné, la leptine est dosable dans le sang et plusieurs mutations sur ce gène ont été décrites. Le problème est que l'origine de l'obésité humaine est probablement multigénique faisant intervenir des mécanismes physio-pathogéniques indépendants de l'alimentation : mutations sur les gènes codant pour des enzymes du cycle futile du glucose, anomalies géniques conduisant à une expression insuffisante du récepteur *3 rendant l'adipocyte moins sensible à l'action lipolytique des catécholamines...

Les travaux de Bennett sur les indiens Pimas permettent à présent de mieux comprendre l'influence de l'environnement sur les mécanismes du contrôle pondéral et de la régulation du métabolisme du glucose.
Les Pimas vivent depuis des temps reculés dans une région peu fertile de l'Arizona. Ils connaissent un taux de consanguinité assez élevé. A l'origine, ils déployaient d'immenses efforts physiques pour parvenir à irriguer leurs terres et les rendre fertiles. Leur alimentation était pratiquement dépourvue de corps gras et de sucres rapides. La décision du gouverneur de l'Arizona de construire des canaux d'irrigation sur le territoire des Pimas a eu pour effet d'une part de les sédentariser et d'autre part de les mettre en contact avec l'alimentation des anglo-saxons, riche en graisses, en sucres rapides et en alcool. En l'espace d'une génération 80% des Pimas sont devenus obèses et 40% diabétiques non insulinodépendants. Bennett a montré que ces sujets ne peuvent pas produire correctement un transporteur cellulaire du glucose, le GLUT 4, ce qui a pour conséquence d'une part une moindre internalisation du glucose dans les cellules musculaires et hépatiques (diminution du métabolisme oxydatif du glucose), d'autre part un hyperinsulinisme compensateur et finalement un épuisement de la sécrétion d'insuline. En fait, les Pimas étaient initialement protégés par leur ancien mode de vie caractérisé par une alimentation très peu insulino-stimulante et par une dépense physique économe d'insuline endogène.

L'augmentation de l'incidence de l'obésité dans la population, le doublement du nombre des diabétiques dans les vingt années à venir laissent penser que le mode de vie dans les pays occidentaux (appartenance au secteur tertiaire, alimentation grasse et sucrée) qui s'est considérablement modifié en l'espace de trois générations permet de sélectionner des sujets souffrant d'authentiques maladies métaboliques jusque là latentes.
La reconnaissance et la prise en charge de ces malades est un enjeu majeur de santé publique. L'éducation diététique constitue une étape cruciale mais également la promotion de l'activité physique lorsqu'elle est possible. Par exemple, il a été clairement démontré qu'une heure de marche par jour suffit à réduire la masse grasse abdominale caractérisant les états d'insulinorésistance. Certaines molécules ont été étudiées chez les obèses insulinorésistants et dans un but de prévention du diabète gras (biguanides, benfluorex, acarbose). Les résultats sont assez décevants en pratique clinique et c'est probablement un défi majeur pour l'industrie pharmaceutique que de parvenir à mettre au point au cours des prochaines années des molécules bien tolérées prévenant la survenue de ces maladies métaboliques. Un réel espoir est apporté par les résultats des premiers essais thérapeutiques menés avec un dérivé des thiazolidines-diones, la troglitazone.

Dans ces conditions, à l'heure actuelle, l'accent doit être mis sur la prévention auprès des enfants d'obèses et de diabétiques. Leur poids devrait faire l'objet d'une surveillance attentive et leur alimentation pourrait être régulièrement évaluée par enquête alimentaire. Ces sujets à risque devraient fréquenter davantage les terrains de sport que les fast-food. Les prescriptions de pilules contraceptives estro-progestatives devraient nécessiter chez les apparentées une surveillance métabolique très rapprochée. Il ne faudrait plus assister passivement à des prises de poids incohérentes à l'occasion des grossesses et les femmes ayant eu des incidents obstétricaux inexpliqués ne devraient pas être perdues de vue... C'est dire l'effort d'information et d'éducation qu'il convient d'accomplir auprès des nombreux intervenants de la santé tels que les médecins généralistes et les gynécologues, mais aussi auprès des patients eux-mêmes.

C'est Socrate qui disait que les gens les plus malades sont ceux qui refusent de se soigner. Il semble acquis qu'à l'heure où nous entrevoyons les mécanismes physiopathologiques conduisant à l'obésité, nous puissions dans un proche avenir aider efficacement ces malades. L'ère des régimes ananas et autres cosses de haricot est probablement révolue!

REGULATION NEURO-HORMONALE ET GENETIQUE DU POIDS.
ANALYSE CRITIQUE ET UTILITE PRATIQUE EN THERAPEUTIQUE
Dr Jean-Pierre CORDRAY - Endocrinologue

A la différence des obésités monogéniques décrites chez le rongeur, l'obésité humaine constitue un exemple de maladie multi-factorielle impliquant des facteurs génétiques probablement multiples mais aussi des facteurs environnementaux (alimentation, activité physique), psychologiques et socio-culturels.

La régulation du bilan énergétique fait schématiquement appel à trois intervenants majeurs :

1. le système nerveux central dans lequel deux noyaux hypothalamiques (ventro-médian et para-ventriculaire) exercent un effet puissant sur la prise alimentaire.

2. la cellule adipeuse (adipocyte) présente dans le tissu adipeux blanc qui stocke l'essentiel de l'énergie sous forme de triglycérides (TG) et dans le tissu adipeux brun qui a un rôle majeur dans la thermogénèse.

3. les connexions adipo-hypothalamiques faisant intervenir le système nerveux autonome et une multitude de neuropeptides, de neuromédiateurs, d'hormones (insuline, leptine) et d'entéro-hormones.

 

 Régulation neuro-hormonale du tissu adipeux

 1. Recrutement des précurseurs.

Les adipocytes proviennent de la différentiation des cellules souches mésenchymateuses qui se transforment tout d'abord en adipoblastes, puis en pré-adipocytes qui n'accumulent pas les TG, et enfin en adipocytes. La formation des adipocytes est rapide au cours de la première année de vie et durant la puberté.

1.1. La régulation sympathique

Le système nerveux sympathique (SNS) semble exercer in vivo un effet inhibiteur sur le recrutement des précurseurs des adipocytes blancs et sur leur différentiation terminale. Cette constatation soulève le problème de l'utilisation thérapeutique des bloqueurs. Le SNS stimule le potentiel thermogénétique et la lipolyse dans le tissu adipeux brun. Il facilite dans le tissu adipeux blanc la prolifération des adipocytes et les capacités de stockage de l'énergie.

1.2. Les familles C/EBP et PPAR. (EBP : enhancer binding proteins, PPAR : peroxisome proliferator-activated receptors)

Ce sont des facteurs transcriptionnels contrôlant la différentiation terminale des adipocytes.

La surexpression de la protéine C/EBP  dans les fibroblastes induit le phénotype adipocytaire en présence d'insuline et de glucocorticoïdes. La surexpression de PPAR 2 (le plus représenté dans le tissu adipeux, famille des récepteurs nucléaires hormonaux de type stéroïdien) dans les fibroblastes suffit pour un induire le phénotype adipocytaire. Les thiazolidines diones, futurs médicaments proposés dans le traitement du diabète de type 2, sont de puissants activateurs de la différentiation adipocytaire.

2. Régulation neuro-hormonale des adipocytes

2.1. La lipogénèse se fait en 4 étapes : hydrolyse des lipides circulants par la lipoprotéine lipase (LPL), pénétration dans le tissu adipeux et estérification des AGL, transformation du glucose en acides gras ou en glycérophosphates, synthèse des TG.

L'état nutritionnel constitue le principal facteur contrôlant la voie lipogénétique. La lipogénèse est activée par les régimes riches en calories et en glucides. Des modifications d'activité de la LPL sont décrites dans l'obésité, certaines hyperlipidémies et l'athérosclérose. Son activité est physiologiquement modifiée par les conditions climatiques et la lactation. Elle est surtout régulée par des hormones (insuline, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, catécholamines et TNF).

La pénétration du glucose dans l'adipocyte nécessite la présence d'un transporteur spécifique (GLUT 4) qui est une protéine dont le synthèse est induite par l'insuline.

2.2 La lipolyse est le catabolisme des TG qui aboutit à la libération des 3 acides gras et du glycérol. Elle est régulée par la lipase hormono-sensible (LHS). Cette enzyme est activée par une phosphorylation catalysée par une protéine kinase AMPc dépendante. Le gène de la LPH est situé sur le chromosome 19 sur lequel sont également localisés les gènes de la régulation du métabolisme lipidique (apos C1, C2, E et récepteur des LDL) et de l'insuline.

Le contrôle de la production de l'AMPc implique 1) le système adényl-cyclase (récepteurs stimulants ou inhibiteurs, protéines G, unité catalytique de transformation ATP/AMPc) 2) les agents stimulant l'adényl cyclase dans l'adipocyte humain et qui stimulent donc la production d'AMPc (catécholamines agissant sur 3 récepteurs   1-2-3) 3) les agents inhibant l'adényl cyclase dans l'adipocyte humain (adénosine, prostaglandines E1 et E2), catécholamines au niveau du récepteur 2, le neuropeptide Y (NPY) qui a un effet de stimulation de la prise alimentaire et de réduction de la thermogenèse, le peptide YY. L'inhibiteur physiologique de la lipolyse le plus important est l'insuline mais son action ne passe pas par l'adényl cyclase. Son puissant effet anti-lipolytique passe par une inactivation de la LHS.

Il est clair que les systèmes inhibiteurs de la lipolyse, responsables de l'économie de la masse grasse, sont plus nombreux que ceux impliqués dans la stimulation de la lipolyse. Il s'agit d'un système extraordinairement complexe puisqu'un même médiateur peut avoir des effets opposés en s'adressant à différentes familles de récepteurs (catécholamines, insuline).

3. Tissu adipeux et androgènes

L'adipocyte synthétise environ 40% des androgènes chez l'homme et 75% chez la femme. Cette production se fait à partir des stéroïdes surrénaliens qui subissent dans l'adipocyte une aromatisation catalysée par le complexe 17 hydroxystéroïde-déshydrogénase-P 450 aromatase-3 hydroxystéroïde-déshydrogénase/ 4-5 isomérase. Cette notion est importante à retenir en pratique clinique tout particulièrement dans la cas de la femme obèse ménopausée dont la production estrogénique résiduelle est non négligeable.

4. Tissu adipeux et leptine

L'identification du gène ob et de son produit, la leptine, sont l'aboutissement d'études de génétique et de biologie moléculaires réalisées sur des modèles murins développant des obésités spontanées à transmission héréditaire récessive (ob/ob, db/db, fa/fa). La leptine est une protéine de 146 AA, produite par l'adipocyte, et ayant une forte homologie de structure entre les rongeurs et l'homme.

L'administration de leptine à des souris ob/ob ne produisant pas la leptine, entraîne une diminution de leur poids de l'ordre de 20 à 40%, une diminution de la prise alimentaire et une élévation des dépenses énergétiques. Des résultats identiques sont enregistrés chez des souris rendues obèses par suralimentation. Ces constatations montrent que la leptine est une hormone adipocytaire renseignant le cerveau sur l'état de la réserve énergétique.

Chez l'homme d'origine caucasienne, des mutations ont été recherchées et trouvées sur le gène ob de sujets superobèses. Seulement 5 à 15% des obèses ont une leptinémie abaissée par insuffisance de production adipocytaire. La leptinémie est habituellement normale et la séquence du gène ob n'est pas altérée dans l'obésité humaine commune.

Il existe des arguments très convaincants pour évoquer une leptino-résistance dans l'obésité humaine. Il pourrait s'agir d'une anomalie du passage de la leptine à travers la barrière hémato-méningée ou d'anomalies au niveau du récepteur de la leptine voire au niveau post-récepteur.

La production de la leptine est essentiellement stimulée par l'insuline mais dépend également des hormones adrénergiques, des glucocorticoïdes et de la taille des adipocytes. Des boucles de régulation impliquant les glucocorticoïdes, le NPY et la leptine sont connues. Chez l'homme obèse, les glucocorticoïdes favorisent une résistance à la leptine. L'administration prolongée de leptine diminue la production du NPY avec réduction de la prise alimentaire.

5. La protéine Agouti

Les souris mutantes agouti (ou lethal yellow) ont un pelage jaune, une obésité considérable et un diabète. La protéine agouti (133 AA) seulement exprimée dans la peau est en fait retrouvée chez ces souris dans tous les tissus. Elle est produite par le follicule pileux et intervient dans la régulation de la synthèse de la mélanine. Elle a un effet inhibiteur sur l'MSH hypophysaire en inhibant la liaison de cette hormone avec le récepteur MC1R exprimé dans le follicule pileux et avec le récepteur MC4R exprimé dans le cerveau. Cette action centrale est NPY-dépendante.

La souris mutée n'exprime pas le récepteur MC4R et développe une obésité avec hyperphagie et insulino-résistance. L'administration d'un agoniste de la MSH dans le 3ème ventricule diminue l'hyperphagie des souris ob/ob et agouti.

6. Implication de la corticolibérine (CRH) dans la régulation du métabolisme énergétique.

CRH (outre ses effets de stimulation de l'axe corticotrope) contrôle la prise alimentaire (effet anorexigène) et la dépense énergétique. Le système CRH est impliqué dans les anorexies induites par le stress, la caféine et l'interleukine 1. La leptine, l'insuline et les corticostéroïdes seraient des cibles du système CRH. Des données récentes montrent que l'obésité et la privation de nourriture provoquent une diminution de la concentration de l'ARN messager de la corticolibérine dans le noyau hypothalamique ventro-médian.

7. Le Tumor Necrosis Factor (TNF)

C'est une cytokine normalement produite en réponse à l'inflammation (macrophage, lymphocyte, fibroblaste) ou en réponse à un processus mitogénique dans le but de détruire les cellules tumorales. Cette cytokine est surexprimée dans l'obésité.

Il existe dans tous les modèles d'animaux obèses avec insulino-résistance (rats fa/fa, souris ob/ob et tub/tub) une augmentation de la concentration plasmatique du TNF. Des expériences de neutralisation du TNF  chez le rat fa/fa montrent une augmentation de la sensibilité à l'insuline et de la captation périphérique du glucose normalisant la glycémie, l'insulinémie et la concentration plasmatique des AGL. La neutralisation du TNF reste sans effet chez le rat mince. Il semble que l'action du TNF s'exerce sur le récepteur de l'insuline (l'activation du récepteur TNF inhibe la tyrosine-kinase du récepteur de l'insuline).

Il existe une augmentation du TNF dans les adipocytes étudiés dans l'obésité humaine, en corrélation positive avec le BMI, l'insulinémie et négative avec l'activité de la LPL.

 

La connaissance de la régulation neuro-hormonale de l'adipocyte débouche sur une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de l'obésité humaine mais aussi du syndrome X (insulino-résistance), du syndrome d'hyperandrogénie associé à l'obésité et du continuum existant entre certaines obésités et le diabète de type 2.

 

Syndromes d'obésité humaine associés à des anomalies moléculaires de la voie leptinergique.

 1. Anomalie de la leptine

Il est maintenant possible de doser la leptinémie et d'étudier le gène ob dans l'obésité massive et dans certaines familles avec obésité et phénotypes complexes.

Une mutation profonde du gène, altérant gravement la structure de son produit, a été identifiée dans deux familles pakistanaises consanguines. La délétion G133 sur le gène ob est associée à un phénotype d'obésité massive et précoce avec hyperphagie impressionnante. Ces troubles cliniques ne sont pas constatés chez les sujets hétérozygotes.

Une mutation faux-sens Arg-Trp du gène ob sur le codon 105 a été décrite dans une famille turque dans laquelle les membres atteints développent une obésité considérable avec hypogonadisme.

Il est enfin possible que le polymorphisme d'une séquence régulatrice du gène ob soit impliquée dans la pathogénie de la superobésité caucasienne.

 2. Résistance à la leptine

Une hyperleptinémie considérable a été mise en évidence chez deux sœurs consanguines d'origine kabyle. Ces sujets étaient porteurs d'une mutation G-A dans le site donneur d'épissage de l'exon 16 dans le gène du récepteur de la leptine aboutissant à une protéine tronquée incapable de se fixer sur la membrane cellulaire. Le phénotype clinique comporte, outre une obésité massive, des troubles du comportement avec une hyperagressivité, et un hypogonadisme.

 3. Déficit complet en Proopiomélanocortine (POMC)

Il s'agit d'une anomalie génétique identifiée chez deux enfants ayant une insuffisance corticotrope congénitale, une obésité massive et des cheveux roux. L'anomalie génique se traduit soit par une non expression des séquences ACTH,  MSH et endorphine normales, soit par une abolition de la traduction de l'ARN messager de la POMC.

4. Dysfonctionnement de la prohormone convertase (PC1)

Le rôle de cette protéase consiste à cliver la POMC en peptides biologiquement actifs. Un déficit d'activité de cette enzyme a été décrit chez une femme obèse depuis l'enfance présentant des hypoglycémies post-prandiales par insuffisance corticotrope et un hypogonadisme. Les hypoglycémies sont expliquées par le non clivage PC1-dépendant de la pro-insuline en insuline.

Deux mutations ont été décrites chez ce sujet hétérozygote : un allèle code pour une protéine tronquée, l'autre porte une mutation ponctuelle responsable d'une accumulation de proPC1.

Ce phénotype peut être rapproché de celui des souris fa/fa obèses, diabétiques et infertiles.

5. Pathologie du récepteur MC4.

Une mutation inactivatrice du récepteur MC4 (insertion de quelques bases modifiant la lecture et aboutissant à un récepteur tronqué) a été décrite chez deux patients hétérozygotes ayant une obésité massive apparue dans l'enfance, sans anomalies de la croissance et sans infertilité.

Ce syndrome est rapproché du modèle d'obésité murine décrit chez la souris agouti.

Le futur immédiat du traitement de certaines obésités humaines

Le clinicien est momentanément désarmé pour traiter les obésités morbides depuis la suppression des agents anorexigènes décidée en raison de leurs dangereux effets indésirables. L'orlistat ne permet pas d'obtenir des résultats très convaincants chez l'obèse normophage généralement compliant à une diététique hypolipidique. On attend beaucoup (peut-être trop) de la prochaine mise sur le marché en France de la sibutramine, molécule déjà commercialisée aux Etats-Unis, et donnée pour exercer des effets cholinergiques et sérotoninergiques peu dangereux sur les centres hypothalamiques contrôlant la faim et la satiété.

La molécule la plus intéressante est sans nul doute la leptine utilisée maintenant en phase II. Un recombinant de la leptine humaine a été proposé à une enfant de 9 ans homozygote pour une mutation sur le gène ob et dont la leptinémie était indétectable. Son poids était de 94.4 kgs/1.40 m à l'inclusion. Elle a été traitée pendant 12 mois avec de la leptine recombinante humaine à la dose de 0.028 mg/kg de masse maigre administrée par voie sous-cutanée. En un an, elle a perdu 15.6 kg de masse grasse, les ingestats caloriques spontanés sont passés de 1600 à 930 kcal, le métabolisme de base est passé de 1840 à 1500 kcal/jour et les dépenses énergétiques totales n'ont pas été significativement modifiées (2890 kcal/jour vs 2960) bien que le niveau d'activité physique spontanée ait significativement augmenté. Ces résultats thérapeutiques confirment le rôle de la leptine dans la régulation du poids corporel dans l'espèce humaine et démontrent son importance dans la régulation de l'appétit.

Pour en savoir plus :

 AILHAUD G. L'adipocyte, cellule sécrétrice et endocrine. Médecine/Sciences, 1998, 14 : 858-864.

FLIER J.S. What's in a name? In search of leptin's physiologic role. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83 : 1407-1412.

LAFONTAN M., LANGIN D. Régulation neuro-humorale de la lipolyse : aspects physiologiques et physiopathologiques. Médecine/Sciences, 1998, 14 : 865-876.

MOUSSA N.M. La protéine Agouti et son rôle dans les syndromes d'obésité. Médecine/Sciences, 14 : 898-906.

LE STUNFF C., RAFFIN-SAMSON M.L., BOUGNERES P. Obésités liées à des défauts moléculaires de la voie "leptine-hypothalamus". MT Endocrinologie, 1999, 1 : 107-116.

FARROOQI S.I., JEBB S.A., LANGMARK G. et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N. Engl. J; Med., 1999, 341 : 879-884.

LE PASSAGE A
L'INSULINE
Dr Eric J. ROBERT - Endocrinologue & Diabétologue
Membre de la SFE et de l'ALFEDIAM

1.    POURQUOI ?

L’insulinosecretion dans le diabète de type II (DNID) ne peut que décroître inexorablement, tant en période basale que post-prandiale. Ce qui d'emblée impose respectivement exercice physique et régime hypoglycémiant, seuls alliés naturels du diabétique ,rappelons le et surtout rappelons lui toujours. La médecine passe après.

L’étude UKPDS a montré que :

- Pour maintenir une glycémie à jeun (GàJ) optimale inf. à 1,10 g/l, 56% des patients ont dû ajouter l’insuline aux antidiabétiques oraux (ADO).

- Les complications augmentent nettement au delà de 7% d' HbA1C. A l’inverse, 1% de baisse d’HbA1C diminue leur risque de 21 /o

- Si les patients sous insuline de l’étude sont ceux dont le poids avait augmenté le plus, l’insuline n'est pas un facteur de risque vasculaire. C'est le déséquilibre glycémique et les facteurs associés (sédentarité, hyperlipidémie, tabac) qui le sont.

2.    AVEC QUI ?

 Avec un patient préparé, sans dramatisation ni banalisation, selon les 7 règles proposées par l’hôpital de la Pitié :

A/ en parler tôt : Evoquer dès les premières consultations l’insulinothérapie, du fait de la décrue sécrétoire et de l’échec thérapeutique oral programmés.

B/ la maladie prime : L'insuline n’est pas présentée comme un but en soi . L'objectif est la crainte des complications et la cible l’HbA1C inférieure à 7%

C/ HbA1C décide : Si elle dépasse 8%,,, même si la discipline reste parfaite, le patient doit être conditionné au passage.

D/ la prévention domine sur la thérapeutique : Régime, sport, observance, biologie sont les premiers garants d'équilibre.

E/ traduire l’HbA1C en glycémie : Les objectifs sont ainsi concrétisés en autocontrôles préprandiaux matin / soir.

F/ impliquer le patient dans le « pour ou contre ». Expliquer avantages et inconvénients permet de reformuler ses réticences.

G/ le DNID ne condamne pas à l'insuline à vie : Des fenêtres sont possibles après un essai thérapeutique à l’insuline.

3  QUAND ?

Hormis le cas des obésités massives et rebelles, où une gastroplastie première peut se discuter, le passage à l’insuline doit être considéré comme incontournable dans 4 cas :

a- Contre indications des ADO :

-         L’insuffisance rénale en deçà de 60 ml /mn de clearance de créatinine selon COCKROFT (CCC) doit contre indiquer la Metformine.

-         L’insuffisance hépatocellulaire vraie .

-          Intolérance (Metformine)et allergie(sulfamides).

b- HbA1C supérieure à 8% :

-  A plusieurs reprises, malgré une bithérapie maximale (les inhibiteurs des alpha-glucosidases n' ayant plus guère d’effets à ce stade), après 4 mois de régime resserré.

-   Voire supérieure à 6,5% chez un sujet jeune.

c-  Complications évolutives :

- Rétinopathie diabétique proliférative ( donc F.O. préalable systématique)

-   Angor sévère, souvent silencieux ( donc ECG annuel systématique).

d-  Maladies intercurrentes déséquilibrantes : obligeant à une insulinothérapie pour le moins transitoire :

A/ Infection : si la GàJ dépasse 2,5 g/l

B/ Accident cardio-vasculaire aigu : l’insulinothérapie normoglycémiante stricte a démontré ses bénéfices sur la morbidité et la mortalité au cours de l’infarctus du myocarde.

C/ Jeûne périopératoire ou préendoscopique :

* si le DNID est stable et l’alimentation reprise dans les 24 h ,le traitement peut être maintenu en arrêtant les biguanides au moins 24 h avant la chirurgie.

* sinon, insulinothérapie basale, sans glucides per os, mais glucose par voie veineuse

D/ Corticothérapie : Une infiltration à effet retard déséquilibre bien plus que les corticoïdes oraux et oblige temporairement à l’insuline, bed-time par exemple à dose faible.

E/ Grossesse : Qu'il s' agisse d'un diabète gestationnel classique ou plus rarement d'une grossesse sur DNID, les ADO sont contre indiqués. L'insuline s'impose donc au plus tôt, avec un objectif strict de GàJ à 0.95g/l et post-prandiale à 1.20 même au prix de 3 à 4 injections par jour.

F/ Citons le « LADA », diabète de type 1 d'évolution lente, survenant à un âge plus jeune que le DNID et sans surpoids avec anticorps anti-GAD, échec précoce des ADO et nécessité de multi-injections d'insuline.

4  COMMENT ?

A/ Insuline « Bed time »en traitement mixte :

En premier, car elle permet une transition psychologique et une éducation progressive.

* La NPH s'injecte au stylo , après longue agitation de la cartouche, avec une aiguille de 6 à 12 mm selon l’adiposité et changée à chaque fois, en comptant jusqu'à 5 avant de la retirer.

* Par infirmière au début pour une meilleure adaptation, 15 mn avant le repas, ou au coucher. A raison de 0,1 Ul/kg , dose à augmenter de 2 en 2 unités tous les 3 à 7 jours tant que la glycémie du lever n'a pas atteint l’objectif de 0,9 à 1,2 g/l. Le patient doit être pourvu d’un 2ème. stylo de secours et d'une dose de Glucagen©, mais être prévenu que les hypoglycémies sont rares , la prise de 3 à 5 kgs normale (limitée par sport et régime),et la dose de plus de 40 U/j courante.

* L’essentiel reste l’alignement de l’insuline sur la glycémie du réveil et des ADO sur la glycémie avant dîner , avec une exigence partagée pour la tenue quotidienne du carnet.

B/ L'insuline analogue prolongée, type glargine (LANTUS©) : Elle est l’alternative récente : elle a pour avantages une action sur 24 h, régulière sans pic et donc avec moindre risque d' hypoglycémie nocturne, et s’administre à n'importe quel moment de la journée, sans agitation nécessaire avant usage. Ces propriétés mises à part, elle se pratique selon les mêmes modalités et avec les mêmes impératifs que la méthode mixte précédente. Les doses, à heure assez fixe, débutent à 0,10-0,15 U/kg (environ 10 U.), plutôt au coucher.

C/ Les multi-injections d'insuline : Se pratiquent en cas d’épuisement de la supplémentation insulinique basale, avec besoin d'une supplémentation prandiale. L’hyperglycémie post-prandiale témoigne ainsi de l’inefficacité des médicaments insulinosécréteurs, et contraint à l’arrêt des sulfamides (mais pas nécessairement de la metformine). On envisage alors des protocoles associant insulines lentes, intermédiaires, rapides ou ultrarapides.qui se rapprocheront des traitements du diabète de type 1.

5  QUEL SUIVI ?

A/ L'équilibre glycémique est primordial

- l’autosurveillance, les dosages de l’HbA1C et de la microalbuminurie dominent,

- mais doivent être complétés par une lutte au moins égale contre le tabac, l’hypertension, les dyslipidémies, et la thrombose.

B/ L'arrêt du tabac est impératif

- par antidépresseurs (type Zyban©), substituts nicotiniques (type Nicopatch©),

-  voire par consultation antitabac, ou anxiolytiques.

C/ Traiter l'hypertension

Pour ramener la T.A. à un maximum de 13/8,

- d’abord par IEC, ou Sartans seuls,

- puis associés si besoin aux diurétiques et/ou à un béta-bloquant cardiosélectif.

D/ Combattre les hyperlipidémies

Que la diététique et l’équilibre glycémique n’ont pu enrayer en 3 à 6 mois ,

- pour maintenir le LDL-cholestérol en deçà de 1,30 g /l ( selon l’Alfediam)

- voire en cas de complications macrovasculaires de l’adulte, LDL inférieur à l g/l, et HDL supérieur à 0,45g/l.

- et triglycérides inférieurs à 1,50 g/l.

- grâce à une statine ou un fibrate.

E/ Les antiagrégants plaquettaires ( AAP)

Ils devraient bénéficier aux diabétiques à haut risque cardiovasculaire,

- soit 75 à 100 mg /j d' aspirine

- soit les autres AAP, hors de prix, réservés aux DNID avec contre indication formelle à l’aspirine.

6  CONCLUSION

 Le passage à l’insuline est une étape délicate dans le parcours

-          astreignant d'un patient condamné à un régime, une surveillance et un traitement chroniques,

-          laborieux d'un médecin contraint de les lui imposer et répéter sans compter son temps...

Mais. « servitude et grandeur » médicales aidant, pour plagier Vigny, on ne peut que se réjouir de tenter de lui épargner cécité, amputation, dialyse, ou infarctus.

Docteur Eric J. ROBERT
Endocrinologue Diabétologue - Membre de la S.F.E. et de FALFEDIAM

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